硬纤维瘤 (DTs) 是一种罕见且研究不足的成纤维细胞病变，经常复发且具有局部侵袭性。硬纤维瘤患者经常经历慢性疼痛、器官功能障碍、生活质量下降，甚至死亡。索拉非尼（多吉美）已成为一种很有前途的治疗策略，这导致了该疾病的第一个随机 III 期临床试验。同时，我们在一大组硬纤维细胞株中对索拉非尼的疗效进行了综合分析，以探索反应机制。
结果：
我们发现了不同的高反应和低反应细胞群。将低反应者分组，我们观察到CTNNB1突变是结果的决定因素。我们的结果表明，即使较低剂量的索拉非尼（多吉美）也能够抑制野生型和 T41A 突变型 DT 的细胞活力、迁移和侵袭。在用索拉非尼处理后在这些细胞中观察到细胞凋亡诱导。另一方面，较低剂量的索拉非尼不能抑制 S45F 突变 DT 的细胞活力、迁移和侵袭或诱导细胞凋亡。自噬的研究表明 S45F 突变的 DTs 对这条通路的依赖性作为细胞存活机制的一部分。值得注意的是，当 S45F 突变细胞株中的自噬受到遗传或药理学抑制时，对索拉非尼的敏感性就会恢复。
结论：
我们的研究结果表明，在比较 S45F 突变型 DT 和 T41A 突变型或野生型 DT 时，对索拉非尼（多吉美）的反应不同。此外，羟氯喹和索拉非尼的组合增强了 S45F 突变 DT 细胞的抗增殖和促凋亡作用，表明分析 β-连环蛋白状态可以指导考虑索拉非尼治疗的硬纤维瘤患者的临床管理。
硬纤维瘤具有不可预测的自然病程和临床行为，这使得治疗策略的选择具有挑战性。在最近使用索拉非尼（多吉美）的临床试验中，索拉非尼组 49 名患者中有 6 名出现疾病进展，而安慰剂组 35 名患者中有 22 名出现疾病进展。总体而言，与安慰剂组中观察到的 20% 相比，索拉非尼组中 33% 的患者表现出客观反应。尽管索拉非尼抗肿瘤活性已在 DT 患者中得到证实，但对其作用机制知之甚少。这种缺陷使得很难前瞻性地确定最有可能从索拉非尼治疗中受益的患者，这表明需要评估索拉非尼在 DT 中的作用机制。与之前的研究一致，我们的结果表明索拉非尼治疗具有重要的 DT 致癌抑制作用。虽然临床中注意到的一些影响似乎与索拉非尼对肿瘤微环境的影响有关，但我们的结果表明对 DT 细胞本身有直接影响。索拉非尼治疗后集落形成的消除和细胞生长、迁移和侵袭的减少在所有测试的硬纤维细胞株中都很明显，支持索拉非尼作为该疾病的一种有前途的治疗策略。据我们所知，这是第一份证明索拉非尼治疗 DT 细胞株效果的报告。
综上所述，我们证实了索拉非尼（多吉美）通过抑制增殖、集落形成、迁移和侵袭而具有有效的抗硬纤维瘤活性。我们还表明，在携带CTNNB1S45F 突变的硬纤维瘤和携带 T41A 或野生型CTNNB1的硬纤维瘤之间，响应索拉非尼的细胞死亡机制不同。此外，我们的结果表明，携带CTNNB1 的硬纤维瘤S45F 突变高度依赖自噬作为一种抗凋亡机制，索拉非尼和 HCQ 的组合增强了对这些肿瘤的抗增殖和促凋亡作用。尽管只有一组硬纤维细胞株可用于测试的局限性表明需要谨慎，但这些发现支持在携带CTNNB1S45F 突变的硬纤维瘤患者中进一步研究索拉非尼联合自噬抑制剂的研究，这是一种新的策略，可以为那些患者提供有意义的临床选择患有硬纤维瘤的患者具有遗传决定的更具攻击性的行为。微信扫描下方二维码了解更多：
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