布加替尼/布吉他滨在癌症患者中的群体药代动力学

　　布加替尼（布吉他滨）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，已在多个国家获得批准，用于治疗对克唑替尼有进展或不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌患者。我们报告了布加替尼的基于群体药代动力学模型的分析。布加替尼具有高溶解性和渗透性，并且具有口服生物利用度。它大约 90% 与人血浆蛋白结合 。平均血浆消除半衰期为 25 小时。对健康志愿者口服单剂量 180 mg 放射性标记的布加替尼后，分别在粪便（未改变的布加替尼，41%）和尿液（未改变的布加替尼，86%）中回收了大约 65% 和 25% 的给药剂量。

　　大约 50% 的放射性标记总剂量以未改变的药物形式回收，其余部分主要通过细胞色素 P450 (CYP) 3A 和 CYP2C8 代谢为许多无活性或次要代谢物。由于预计肾脏通路不会成为布加替尼的主要清除途径，因此临床开发计划包括轻度或中度肾功能不全的患者，而在一项专门的肾功能不全研究中评估了重度肾功能不全对布加替尼药代动力学的影响。这项针对重度肾功能不全患者的专门研究的结果支持将这些患者的布加替尼剂量减少 50% 的建议，因为从时间 0 到无穷大 (AUC)，浓度与时间曲线下的未结合面积 (AUC) 增加了大约两倍与肾功能正常的患者相比，在严重肾功能不全的患者中观察到0–∞) 。

　　一项专门的肝功能损害研究的结果支持以下建议：轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A 和 B）患者无需调整剂量，重度肝功能损害患者（Child–Pugh C）剂量减少 40%由于这些患者中未结合的布加替尼全身暴露量 (AUC0–∞)增加了约 37%。一项食物效应研究报告了高脂肪餐后最大血浆浓度相对较小的下降 13%，而 AUC 没有相应的下降，从而支持了布加替尼片剂可以不考虑食物摄入量给药的建议。血浆浓度-时间数据是从 442 名参与者（105 名健康志愿者和 337 名癌症患者）中收集的，这些参与者在五项试验之一中接受了单剂或多剂口服布加替尼。使用非线性混合效应模型（NONMEM 软件版本 7.3）分析数据。

　　布加替尼血浆浓度最好通过具有转运室输入的三室模型来描述（转运室数量 = 2.35；平均转运时间 = 0.9 小时）。最终模型包括白蛋白作为表观清除率的协变量。检查的其他协变量，包括性别、年龄、种族、体重、轻度或中度肾功能损害、总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶，均未发现能有意义地解释表观清除率的变异性，表明不需要调整剂量基于这些协变量。这些群体药代动力学分析的结果为布加替尼的美国处方信息和欧洲产品特性摘要中的轻度或中度肾功能不全患者的处方指南提供了依据。现在阿比特龙的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。