吉非替尼(Gefitinib)的全身PBPK模型

　　Gefitinib (吉非替尼) 是一种选择性和有效的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。它于 2003 年获得 FDA 加速批准，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，并代表了 EGFR 突变的 NSCLC 的一线治疗。在本文介绍的工作中，在单次静脉给药后，对小鼠血浆和 11 个器官（肝、心、肺、脾、肠、脑、皮肤、脂肪、眼、肾和肌肉）中的吉非替尼的处置进行了广泛研究20 毫克/公斤。吉非替尼在除脑外的大多数组织中广泛分布，以及组织与血浆分配系数 (Kpt) 范围从 0.71（大脑）到 40.5（肝脏）。开发了一种基于全身生理学的小鼠吉非替尼综合药代动力学 (PBPK) 模型，该模型充分捕捉了血浆和各种组织中的吉非替尼浓度-时间曲线。预测的血浆和组织 AUC 值与使用非房室分析计算的值非常吻合（<25% 差异）。考虑到生理参数的种间差异后，PBPK 模型进一步外推到人类。在静脉输注和口服给药后，人血浆中的模拟浓度与在健康志愿者和实体恶性肿瘤患者中观察到的浓度一致。考虑到吉非替尼的广泛组织分布，血浆浓度可能不是吉非替尼在目标部位或毒性器官（如皮肤）暴露的理想替代标志物。由于我们的全身 PBPK 模型不仅可以预测血浆中的吉非替尼浓度，还可以预测各种器官中的吉非替尼浓度，因此我们的模型可能在吉非替尼的疗效和安全性评估中具有临床应用。

　　Gefitinib (吉非替尼) 是一种口服活性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。它以高亲和力和特异性结合突变的 EGFR，对 EGFR 信号通路产生有效抑制，从而抑制一系列 EGFR 介导的作用并阻止肿瘤细胞生长。在非小细胞肺癌的几项 1 期和 2 期临床试验中，与双药化疗相比，吉非替尼提供了优越的无进展生存期和更好的耐受性和生活质量。由于优越的疗效/安全性和方便的每日一次口服给药，吉非替尼在包括美国、欧洲和日本在内的多个国家获得批准，现在是 EGFR 突变的 NSCLC 的一线治疗。

　　在评估具有广泛组织分布的抗癌药物时，非常需要深入了解药物在各种器官中的药代动力学特征。通过PBPK模型，可以评估和预测药物在各种组织中的分布动态，从而更好地了解靶组织暴露与药物安全性和有效性之间的关系。本分析采用 PBPK 模型，该模型能够表征小鼠静脉注射 20 mg/kg 后血浆和各种器官中吉非替尼的浓度-时间曲线。我们的结果表明，吉非替尼优选分布于高灌注器官，如肺、肝和肾。分配系数 (Kpt) 在这些组织中比血浆高很多倍。经典的灌注受限动力学模型很好地描述了吉非替尼在这些器官中的药代动力学特征。相比之下，Kp皮肤和脂肪中的值较小，并且灌注限制动力学模型无法捕获 2 小时左右的峰值浓度，这表明跨细胞膜的渗透性是这些器官中分布的限制过程。在尝试的不同方法中，将组织隔室分为间隙空间和细胞内空间的渗透性限制动力学模型提供了最佳拟合，并成功捕获了皮肤和脂肪中吉非替尼浓度-时间曲线的峰值和终端斜率。还探索了增加深结合隔室；然而，它并没有改善模型拟合，并且存在参数估计的不稳定性和不精确性。麦基洛普等人。在一项研究中发现吉非替尼持续存在于含有黑色素的组织中，包括雄性有色大鼠的眼睛和皮肤 。这样的观察结果在我们的研究中没有再次出现。一种可能的解释是，我们实验中的小鼠在皮肤和眼睛中的黑色素浓度方面与有色大鼠不同。

　　总之，我们首次报道了吉非替尼（Gefitinib）的全身 PBPK 模型，该模型能够捕获小鼠血浆和各种靶组织中的吉非替尼浓度-时间曲线。在考虑到生理参数的种间差异后，PBPK 模型成功外推到人类。在人血浆中的浓度的模拟与观察到的浓度在健康志愿者和患者静脉输注或口服给药后两实体恶性肿瘤同意良好，在分布相和次要差异Ç最大可能由于未表征的物种差异而导致的口服剂量。由于我们的全身 PBPK 模型不仅可以预测血浆中的吉非替尼浓度，还可以预测各种器官中的吉非替尼浓度，因此我们的模型可能在吉非替尼的疗效和安全性评估中具有临床应用。

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