达克替尼/多泽润通过阻止HER2升高来抑制去势抵抗性前列腺癌

　　尽管达克替尼（多泽润）（EGFR / HER2 / ErbB3 / ErbB4）家族在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中过表达，但该家族的某些抑制剂（包括双重EGFR / HER2抑制剂拉帕替尼）在II期临床试验中失败。因此，我们研究了拉帕替尼耐药性的机制，以确定替代的ErbB抑制剂是否可以成功。

　　复发或转移性前列腺癌（PCa）用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗，但患者不可避免地复发，表明去势抵抗性PCa（CRPC）发作。随后的FDA批准的治疗选择包括化学疗法，免疫疗法和雄激素受体（AR）信号抑制剂，但患者最终无法使用这些药物。AR抑制剂在CRPC中的持续功效说明了AR在PCa生长和存活中的核心作用。阿比特龙，雄激素合成抑制剂，和enzalutamide，一种有效的AR拮抗剂，延伸转移性CRPC患者和整体无进展生存期在后和前化疗设置两者。但是，由于对这些药物的耐药性不可避免地发展，CRPC仍然是无法治愈的，因此需要新的疗法。

　　我们以前表明表皮生长因子受体（EGFR）家族的受体酪氨酸激酶（RTK）的上调是AR抑制后PCa复发的主要原因。EGFR家族由四个成员组成：EGFR / ErbB1，HER2 / ErbB2，HER3 / ErbB3和HER4 / ErbB4，它们通过配体结合（HER2除外）激活，然后二聚化和磷酸化。HER2以组成性“开放”构象存在，并且是EGFR和HER2的首选二聚体伴侣。ErbB3本身具有弱的固有激酶活性，但可作为EGFR和HER2的支持激酶。

　　与许多其他癌症不同，PCa肿瘤表达高EGFR和ErbB3，低HER2，并且大多缺乏ErbB4表达。EGFR和HER2的单抑制剂（例如吉非替尼，厄洛替尼和曲妥珠单抗），其成功地其他癌症，在PCa临床试验未能和我们的数据牵连的ErbB3在该电阻的信令。拉帕替尼（第一种经FDA批准的小分子双HER2 / EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗HER2 + / ErbB2 +乳腺癌在PCa临床试验中无效。单药拉帕替尼尽管耐受性良好，但在CRPC或激素敏感性PCa（HSPC）中均未显示出总体阳性作用。本研究的目的是了解CRPC中拉帕替尼耐药的机制，以便更好地设计有益于CRPC患者的替代技术。

　　来自先前报道的II期临床试验的拉帕替尼治疗的CRPC患者的CWR22人肿瘤异种移植物及其CRPC亚系22Rv1和血清用于研究拉帕替尼耐药性。在LNCaP，C4-2和22Rv1细胞系中进行了机理研究。拉帕替尼增加了肿瘤内HER2蛋白，从而在小鼠模型中增强了对该治疗的耐药性。拉帕替尼治疗后来自CRPC患者的血清显示HER2水平升高。拉帕替尼诱导的HER2升高机制的研究表明，拉帕替尼可促进HER2蛋白的稳定性，从而导致膜定位，EGFR / HER2异源二聚化和信号传导，从而提高细胞活力。

　　敲除HER2和ErbB3，而不是EGFR，可使CRPC细胞对拉帕替尼敏感。在等摩尔浓度下，新近获得FDA批准的pan-ErbB抑制剂达克替尼降低了HER2蛋白的稳定性，阻止了ErbB膜的定位（尽管膜保持连续性）和EGFR / HER2异二聚体，从而降低了下游信号传导并增加了细胞凋亡。使用不可逆的泛ErbB抑制剂达克替尼靶向EGFR轴是CRPC的可行治疗选择。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。