劳拉替尼(lorlatinib)对脑膜癌变的疗效

　　ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在ROS1中显示出活性和功效重排非小细胞肺癌（NSCLC）。在临床实践中，除了利用克唑替尼以外，对最佳疗法的治疗方法知之甚少，该疗法涉及用于序贯治疗ROS1阳性NSCLC患者的其他新一代TKI。

　　病例介绍：一名患有ROS1的患者顺铂-培美曲塞化疗后，对重排的肺腺癌用恩替替尼（一种新的ALK / ROS1 / NTRK抑制剂）进行治疗。16个月后，出现中枢神经系统（CNS）转移，无脑外疾病进展。由于全身性疾病的控制，进行了立体定向脑放疗并维持了entrectinib。放疗后约一个月，发现胸廓和脑膜进展，后者高度伴有神经认知障碍，视觉幻觉和精神运动障碍加重。腰穿对肿瘤细胞和EZR-ROS1呈阳性融合。劳拉替尼（lorlatinib）（第三代ALK / ROS1抑制剂）的使用促使临床状况迅速改善，预期放射学评估中观察到的阳性结果证实，自治疗开始九个月后疾病反应仍在继续。

　　随着针对耐药机制和中枢神经系统疾病具有不同活性的靶向药物的可用性不断扩大，明智地选择最佳治疗策略对于确保成癌基因上瘾的NSCLC患者的最佳临床结局至关重要。在这里，我们报道了lorlatinib逆转了ROS1阳性NSCLC患者在entrectinib期间发生的几乎致命的脑膜癌变。

　　案例介绍：

　　2018年2月，一名62岁的女性曾有过轻度吸烟史（5包/年），被诊断患有肺腺癌，并伴有胸膜，心包，淋巴结转移和骨转移。经过两个周期的顺铂和培美曲塞一线化疗（最佳反应稳定的疾病）并在液体活检中检测到EZR-ROS1融合蛋白（基于InVisionFirst-Lung扩增子的检测），通过FISH在肿瘤样品上证实了6个患者自2018年7月起每天接受entrectinib 600 mg的治疗。两个月后未记录相关副作用，并且部分缓解。2019年11月，发现了多个脑部病变，而无脑外进展。患者抱怨最近发作了右伤和步态障碍，将ECOG表现状态（PS）调节为2。暂停Entrectinib并在五个最大的转移灶上进行分级立体定向脑放疗（其余为次中心转移）。于2020年1月，恢复恩替替尼后，新的脑部MRI和CT扫描分别检测到脑膜癌变，辐射转移部分消退和胸廓进展（癌性淋巴管炎和实质性病变增加，胸腔积液发作）。腰穿对肿瘤细胞和EZR-ROS1呈阳性通过Oncomine™肺cfDNA检测法（Thermo Fisher Scientific）在脑脊液（CSF）中检测到融合，没有跨激酶域的额外突变，这可能与耐药性有关。同时，随着视觉幻觉和精神运动缺陷的发作，神经认知障碍恶化（ECOG PS 3）。在“临时使用许可”计划中获得批准后，于2020年1月底开始每天三线使用劳拉替尼 100 mg，并在接下来的几天内迅速改善神经功能，导致患者出院。2020年3月的CT扫描和脑部MRI（在治疗开始后六周进行），检测到胸腔反应，并且大脑和脑膜受累明显消退。自劳拉替尼开始治疗9个月后，于2020年10月进行最后一次随访，患者处于良好的临床状况（ECOG PS 1），维持了颅内和颅外疾病反应，并且对TKI的耐受性良好，没有毒性作用（例如高胆固醇血症，高甘油三酯血症，体重增加，神经认知障碍）。

　　目前有几种抑制剂可用于治疗ROS1阳性的NSCLC。建议将靶向治疗作为首选的一线治疗方法。证据维持这些建议低，考虑到只有阶段I-II，非随机试验已经在患者的这种分子进行子集。先期化疗确实可以考虑的，特别是在低负担疾病，而不相关症状的情况下，等待完整的分子信息。有针对性的一线治疗选择以克唑替尼和恩替替尼为代表，如果发生脑转移，则可能首选第二种治疗方案。在克唑替尼治疗后，Ceritinib和entrectinib均未显示出活性。劳拉替尼是克唑替尼后活性，而其在entrectinib进展管理已远远低于评价（仅横跨前瞻性研究和回顾性串联的一个患者）。尽管劳拉替尼尚未对ROS1阳性非小细胞肺癌的根据卫生主管部门，其病情进展到以前的ROS1 TKI政府在这两个ESMO和NCCN指南中提及的治疗许可。

　　在ROS1重排的肺腺癌患者中，中枢神经系统转移是常见的，分别在未经治疗和克唑替尼治疗后的病例中分别有20％至30％和35％至50％记录。尽管劳拉替尼已知在ALK-和ROS1驱动肺癌克里唑替尼进展CNS疾病起作用，只有一个最近的案例报告所述脑转移的放射性维减少在ROS1阳性患者容纳在劳拉替尼进展entrectinib。与克唑替尼相比，Entrectinib被认为具有更好的CSF渗透性，可能解释了更好的CNS活性。在目前的情况下，没有耐药性突变的是脑脊液，特别是G2032R，表明进行性疾病可能是由于CNS暴露于TKI不足所致。考虑到劳拉替尼具有众所周知的中枢神经系统活性以及考虑到关键患者的病情需要快速反应的事实，因此它比恩替替尼剂量递增的尝试更可取。劳拉替尼的CSF令人印象深刻的渗透（其中75％通过血脑屏障）可能有助于极快的疾病反应和观察到的中枢神经系统疾病的长期控制。结果，神经系统疾病，如本例患者快速和显着的改善，预计，通过成像评估任何正式回应之前。

　　在此处介绍的临床情况下，劳拉替尼可能是恩替替尼进展时在中枢神经系统水平上抑制疾病侵袭性的唯一抑制剂（与repotrectinib一起使用）。ROS1重组NSCLC的几种靶向药物的近期可用性要求进行仔细的决策过程，以保证最佳的患者预后。微信扫描下方二维码了解更多：