帕博西尼palbociclib作用下生长的细胞逐渐恢复更快的增殖

　　ATC的治疗选择仍然极其有限，尽管最近在超过60%的braf突变患者中观察到达拉非尼和曲美替尼联合治疗的持久反应。ATC诊断的不良预后，包括多模式治疗的中位总生存期仅为9个月，强调了迫切需要额外的可行目标，以延长患者的生存期。　　

　　最近对ATC基因组的大规模分析突出了ATC的一个特征，即RB1抑癌基因的低突变率。这个概念代表了我们研究的基本原理，目的是调查帕博西尼，一种CDK4/6抑制剂，最近被FDA批准用于ER+乳腺癌，作为一种新的有效的ATC治疗选择的有效性。　　

　　我们的细胞培养数据清楚地表明，在每个具有野生型RB1等位基因的ATC细胞系中，CDK4/6抑制作为一种促进细胞周期阻滞的单药疗法非常有效，ec50在低至中纳米摩尔范围内。此外，帕博西尼在ATC异种移植瘤模型中显示出良好的肿瘤抑制活性。虽然之前的一份报告已经分析了不同CDK4/6抑制剂ribociclib在两种braf突变ATC细胞系中的疗效，但我们的研究将该分析扩展到更大的ATC细胞系，代表人类患者中发现的所有常见驱动突变。　　

　　重要的是，我们没有发现BRAF或PIK3CA激活突变的细胞对帕博西尼的反应有任何差异，而RAS突变系的敏感性稍低，这与它们高表达CDK4有关。事实上，研究发现CDK4的表达(而不是CDK6或RB1的表达)与细胞对帕博西尼的敏感性呈负相关。　　

　　我们研究的一个关键发现是ATC细胞对帕博西尼的耐药性迅速发展。在治疗开始后一周内，帕博西尼作用下生长的细胞逐渐恢复更快的增殖，两周治疗后异种移植瘤对帕博西尼的反应明显减弱。这种模式的阻力已经在几乎所有以前观察到的模型分析,和已经找到相关的最常见与RB的损失或突变,细胞周期蛋白D老年病和细胞周期素E老年病。　　

　　事实上，我们发现，甲状腺中主要的d型细胞周期蛋白D1和D3在帕博西尼处理的细胞中过表达。鉴于PI3K的既定角色和mTOR在控制细胞周期素D表达,和先前的报道显示PI3K的有利影响或抑制mTOR在预防耐帕博西尼,我们决定使用一个双重PI3K/mTOR抑制剂,在结合帕博西尼omipalisib。　　

　　我们的细胞培养和体内数据强烈支持PI3K/mTOR抑制在增强帕博西尼的生长抑制活性和防止耐药性发展中的作用。有两点值得特别注意:i)该组合即使在没有激活PI3K突变的细胞中也有效，这表明它可以有广泛的临床应用;ii)尽管常用剂量显著减少(帕博西尼为30%，omipalisib为70%)以避免毒性，但联合治疗不仅在防止肿瘤生长方面非常有效，而且在防止更大、更成熟的病变生长方面也非常有效。　　

　　尽管在我们开始实验后，由于疗效欠佳，omipalisib的临床开发暂停，但这些数据为测试目前正在进行临床试验的新型双抑制剂提供了坚实的基础。此外，未来的研究需要评估选择性PI3K抑制与mTOR抑制联合帕博西尼治疗ATC的相对疗效。　　

　　一些报告描述了CDK4/6抑制导致衰老的发展。虽然这是基于帕博西尼（palbociclib）的治疗的理想终点，但我们的数据强烈表明，持续的药物暴露对于这种化合物在ATC细胞中的活性是至关重要的。　　

　　我们研究的另一个有趣结果是，CDK4/6和PI3K/mTOR抑制剂联合作用的细胞中，cyclinD3的特异性下调，而不是cyclinD1的特异性下调。cyclinD3在甲状腺上皮细胞增殖中的作用已经被证实，这支持了cyclinD3是参与甲状腺癌对帕博西尼抵抗的关键d型cyclin的假设。在PI3K/mTOR抑制下，cyclinD1出乎意料的上调可能是反馈缓解的效果，需要在未来的研究中加以解决。　　

　　最近的研究表明，除了对肿瘤有直接影响外，CDK4/6抑制剂可能影响肿瘤免疫微环境中的细胞，特别是NK细胞的浸润和T细胞的激活。未来的研究将使用我们的ATC免疫能力同基因模型来探讨这一机制在ATC中的相关性。　　

　　综上所述,我们的研究表明，结合CDK4/6和PI3K/抑制mTOR协同体外和体内广泛的ATC细胞系和相关临床异种移植模型,它代表了一种致命的疾病的新方法,保证及时评估在临床设置。详情请扫码咨询：