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他拉唑帕尼(Talazoparib)与替莫唑胺有协同作用

时间:2021-01-14 15:47 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂是一种参与碱基切除修复(BER)的酶,已证明其对缺乏同源修复过程的肿瘤具有单一作用。尽管机制尚不清楚,但尤文氏肉瘤细胞对PARP抑制剂也很敏感。在这里,我们评估了立体选择性PARP抑制剂他拉唑帕尼Talazoparib与替莫唑胺或拓扑替康的组合。

Talazoparib

  他拉唑帕尼与替莫唑胺(0.3–1,000μmol/ L)或托泊替康(0.03-100 nmol / L)组合在体外进行测试,并在体内以0.1 mg / kg的剂量与替莫唑胺(30 mg / kg /天x 5;组合A)或0.25 mg / kg每天两次,与替莫唑胺(12 mg / kg /天x 5;组合B)联合给药5天。

  结果:体外他拉唑帕尼可将替莫唑胺的毒性增强至85倍,在尤因肉瘤和白血病细胞系中具有明显的增强作用(30–50倍)。拓扑替康的增效作用较小。在体内,他拉唑帕尼增强了替莫唑胺的毒性,组合A和组合B分别代表与低剂量或高剂量他拉唑帕尼组合时的最大耐受剂量。两种组合均表现出对10个尤因肉瘤异种移植物中的5个的显着协同作用。该组合显示出对大多数其他异种移植模型的适度活性。药效学研究表明,仅在对单独他拉唑帕尼或他拉唑帕尼加替莫唑胺敏感的肿瘤模型中,治疗诱导的PARP完全丧失。

  结论:在尤因肉瘤异种移植物中观察到他拉唑帕尼加替莫唑胺的高活性使这成为儿科评估中考虑的有趣组合。

  他拉唑帕尼(Talazoparib)是一种有效的选择性PARP1 / 2抑制剂(PARP1 IC50= 0.57 nmol / L),与早期的PARP1 / 2抑制剂(例如olaparib,rucaparib和veliparib)相比,其抗肿瘤细胞毒性的浓度要低得多。他拉唑帕尼易于口服生物利用,在体内对BRCA缺陷异种移植物非常有效,并显示出有效的PARP捕获活性。塔拉唑帕尼已进入临床评估,并显示出在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。一项3期临床试验正在评估他拉唑帕尼用于种系BRCA突变和局部晚期和/或转移性乳腺癌的患者(NCT01945775)。

  有关描述尤因肉瘤对PARP抑制的优先敏感性的报告,使人们希望这类药物能有效抵抗尤因肉瘤。但是,最初的临床翻译尝试并未成功,因为未观察到接受olaparib的尤因肉瘤患者的客观反应。此外,我们的他拉唑帕尼单药研究结果表明,尽管尤因细胞系在低纳摩尔浓度下对他拉唑帕尼具有体外敏感性,但他对尤因肉瘤异种移植物的体内活性没有发现。他拉唑帕尼加替莫唑胺的联合研究结果为PARP抑制尤因肉瘤的临床成功提供了另一种方法。他拉唑帕尼+替莫唑胺联合用药的显着活性水平是协同作用的显着例子,单独使用两种药物均未显示出明显的活性,但使用低剂量替莫唑胺(≤标准体内剂量的20%)联合使用5天显示完整的反应,在10个Ewing异种移植物中有5个维持了超过6周的反应。

  他拉唑帕尼+替莫唑胺联合用药对尤因肉瘤具有显着活性的发现具有潜在的临床意义,而另外的发现表明约有一半的尤因异种移植物显示对该组合的反应有限,这提供了重要的警告,即从新存在或发展出耐药机制在治疗期间。未来研究的重要方向是确定与敏感性和抗药性相关的因素。尽管我们无法确定预测反应的因素,但我们可以确定似乎与敏感性无关的几个因素,包括TP53突变(存在于某些敏感和抗药性肿瘤中)和MGMT表达(存在于敏感和抗药性肿瘤中)。

  总之,他拉唑帕尼与替莫唑胺的组合对儿科临床前模型的多个子集非常有效,包括尤因肉瘤的那些,MGMT表达低的那些以及对他拉唑帕尼具有单药反应性的那些。与低剂量替莫唑胺方案相比,低剂量替莫唑胺方案中使用的他拉唑帕尼与高剂量替莫唑胺方案同样有效的观察结果与对PARP捕集所选PARP抑制剂(如他拉唑帕尼)的作用的新认识相一致。将PPTP的发现转译为临床需要突破传统的将加强剂与标准化学疗法药物结合的范式,在传统范例中,优先考虑将标准药物保持在常规剂量或接近常规剂量。微信扫描下方二维码了解更多:

他拉唑帕尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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