吉三代对1和2型丙肝患者的疗效

　　对于失代偿性肝硬化患者，已经进行了直接作用抗病毒药的临床试验，但是在临床环境中有关药物应用的信息有限。我们的目的是在现实世界的临床实践中评估吉三代对基因型1和2失代偿肝硬化患者的安全性和有效性。

　　方法：在33个机构中，对失代偿性肝硬化患者进行了为期12周的吉三代前瞻性，多中心研究。

　　结果：该队列包括71名患者（52个基因型1、19个基因型2）：Child-Pugh A级7例，B级47例，C级17例（中位数8；范围5-13）。白蛋白-胆红素（ALBI）评分范围为-3.01至-0.45（中位数-1.58）。69名患者（97.2％）按计划完成了治疗。治疗后12周（SVR12）的总持续病毒学应答率为94.4％（67/71）。Child–Pugh A，B和C级患者的SVR12发生率分别为85.7％，97.9％和88.2％。在22位有肝细胞癌治疗史的患者中，有20位（90.9％）达到了SVR12。在达到SVR12后，Child–Pugh得分和ALBI评分显着提高（p = 7.19×10-4和2.42×10-4， 分别）。值得注意的是，在达到SVR12后，利尿剂和支链氨基酸制剂的使用显着减少。在19.7％的患者中观察到不良事件，分别导致两名胆囊炎和食管静脉曲张破裂患者停止治疗。

　　结论：在现实世界的临床实践中，十二周的索非布韦/维帕他韦在具有基因型1和2的失代偿期肝硬化患者中产生了很高的SVR率和可接受的安全性，SVR的实现不仅恢复了肝功能储备，而且减少或免除了用于以下用途的药物管理相关并发症。

　　慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染会引起肝坏死性炎症和纤维化，因此，是肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要危险因素。肝纤维化通过慢性活动性肝炎逐渐发展为代偿性肝硬化，最终发展为代偿性肝硬化，并伴有各种与门脉高压相关的并发症，例如腹水，胃肠道出血和肝性脑病。最近的一项荟萃分析显示，Child–Pugh B级和C级患者的2年生存率分别为70％和40％。西班牙的一项队列研究报告说，代偿性肝硬化患者的平均生存期为4.1年。因此，迫切需要突破性治疗以改善代偿性肝硬化的不良预后。

　　当前，直接作用抗病毒药（DAA）是慢性HCV感染的一线治疗标准。之前我们已经报道，丙型肝炎病毒消灭在患者的慢性肝炎或肝硬化代偿期达到95-99％，虽然我们的报告排除了患者的失代偿期肝硬化。同时，来自欧洲和美国的一些真实世界的研究包括失代偿期肝硬化患者，但只有一个3期研究侧重于失代偿期肝硬化患者有报道在亚洲，日本。考虑到日本的丙型肝炎患者通常比欧洲和美国的年龄大，有必要在日本的实际临床实践中评估DAA对失代偿性肝硬化患者的疗效和安全性。

　　可用于治疗HCV的DAA包括NS3 / 4A蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂。通常，将两种或更多种这些不同的药物联合给药以治疗慢性HCV感染。然而，考虑到某些NS3 / 4A的肝毒性蛋白酶抑制剂，欧洲协会肝脏研究和美国肝病的研究为的指南建议组合的NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂失代偿性肝硬化。事实上，在欧洲和美国的临床试验表明，这种组合产生高持续病毒学应答（SVR）率和肝脏储备功能改善。对于失代偿性肝硬化[ASTRAL-4的Child–Pugh B级（7–9评分）或Child–Pugh得分为3]的吉三代（SOF / VEL），有或没有利巴韦林的三期临床研究只有两项。日本3期研究报告称，加入利巴韦林并不能提高SVR率，反而会增加不良事件（AE）的发生频率和严重程度。因此，2019年在日本批准了12周吉三代方案（无利巴韦林）用于失代偿性肝硬化患者。

　　在这项前瞻性，多中心研究中，我们旨在评估失代偿性肝硬化患者（包括不符合临床试验条件的患者）的12周吉三代（无利巴韦林）的安全性和有效性。此外，我们评估了在现实世界的临床实践中（短期目标）在短期内SVR的获得如何会对健康产生有益的影响，例如恢复肝功能储备和减少肝硬化相关并发症的药物剂量。

　　总体而言，在丙肝治疗和随访期间，有19.7％（14/71）的患者出现AE。尽管在统计学上无统计学意义（P = 0.08），Child–Pugh C类组的发生率[35.3％（6/17）]高于Child–Pugh A / B类组的[14.8％（8/54）]。前者[11.8％（2/17）]发生严重AE的频率高于后者[3.8％（2/54）]，尽管无统计学意义（p = 0.241）。

　　在两名Child–Pugh B级患者中观察到了导致治疗终止的不良事件：一例为急性胆囊炎，另一例为食管静脉曲张破裂。两名患者在随访期间死亡：一名Child–Pugh B级患者在基线时患有糖尿病和胆囊结石症，并发展为急性胆囊炎，后来死于败血症；另一位Child–Pugh C类患者在治疗期间的总胆红素和白蛋白水平分别波动在3.2–3.8 mg / dL和2.3–3.0 g / dL，并发展为自发性细菌性腹膜炎，因此死于肝衰竭。在治疗期间，两名Child–Pugh B级和ALBI 3级患者发展为2级脑病，但通过水合作用可迅速恢复，并在治疗完成后达到SVR12。微信扫描下方二维码了解更多：