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世界肝炎日:全球在研乙肝新药最新进展

时间:2017-07-28 09:14 来源:药明康德 作者:海外就医-康康

在各界人士的共同努力下,人类近年来在肝炎的治疗上取得了可喜的进展——2013年,重磅丙肝新药Sovaldi(sofosbuvir)问世,彻底改变了人类对丙肝的治疗手段;去年,Gilead Sciences的新药Epclusa获批上市,成为了首款治疗所有6种丙肝亚型的创新疗法;上周,Gilead Sciences公司的另一款新药Vosevi同样得到了美国FDA的批准,针对那些曾接受sofosbuvir或NS5A抑制剂治疗的患者。

 

这就好像是目前肝炎治疗领域的一个缩影。在丙肝治疗上种种进步,让人们已经足以“治愈”丙肝。然而对于乙肝来说,目前人们所取得的进展还极为有限。考虑到全球的乙肝患者有2.57亿之巨,创新疗法早一日来临,这些患者的生活质量就能早一日得到改善。

 

 

 

今年的7月28日是“世界肝炎日”,主题是“消除肝炎”。在世界肝炎日到来之际,我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点,并期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。  

 

 

1

核酸类新药

 

这类新药由siRNA(silencing RNA)组成,能够直接干扰和摧毁病毒RNA,从而起到治疗的效果

 

新药名称:ARB-1467

研发公司:Arbutus Biopharma

临床阶段:2期

 

ARB-1467是一类RNAi疗法,能靶向所有4种乙肝的转录物。在临床前试验中,这款新药能降低所有的病毒抗原水平,也能够降低乙肝病毒的共价闭环DNA(cccDNA)以及其他DNA水平。在2期临床试验中,研究人员发现,单次治疗能显著减少血清中的乙肝表面抗原(HBsAg)水平,多次治疗则能起到额外的效果。

 

新药名称:ARB-1740

研发公司:Arbutus Biopharma

临床阶段:2期

 

ARB-1740使用了和ARB-1467同样的脂质纳米颗粒递送技术,而区别在于它使用了不同的RNAi触发分子(RNAi Trigger Molecules)。在临床前试验中,ARB-1740彰显出了更大的潜力。今年早些时候,这款新疗法进入的2期临床试验,数据有望在今年下半年得到公布。

 

新药名称:ALN-HBV

研发公司:Alnylam Pharmaceuticals

临床阶段:1/2期

 

 

 

ALN-HBV是一款针对乙肝病毒基因的在研RNAi疗法。临床前的试验表明它在啮齿类动物的乙肝模型中,能显著并持久地降低HBsAg水平。目前,它正处于1/2期临床试验中,旨在探索这款疗法的安全性与耐受性。

 

新药名称:Hepbarna(BB-HB-331)

研发公司:Benitec Biopharma

临床阶段:临床前

 

 

 

BB-HB-331是一款利用AAV载体递送的ddRNAi疗法。它带有3种shRNA,能靶向乙肝病毒基因组中高度保守的序列,从而抑制病毒复制,以及抑制病毒蛋白的产生,带来长久的治疗效果。临床前的数据表明这款疗法能在人类肝脏细胞中,以及动物模型中有效降低血清里的乙肝病毒DNA水平和HBsAg水平。此外,乙肝病毒的cccDNA水平也有所下降。

 

新药名称:LUNAR-HBV

研发公司:Arcturus Therapeutics

临床阶段:临床前

 

 

 

LUNAR-HBV是由Arcturus和杨森制药(JanssenPharmaceuticals)联合打造的一款疗法,它能靶向乙肝病毒的所有转录物。去年,这款疗法汇报了药代动力学的分析结果。

 

 

2

TDF前药

 

这类新药是经改良的替诺福韦(tenofovir),进入肝脏细胞的能力得到了提高

 

新药名称:CMX 157

研发公司:ContraVir Pharmaceuticals

临床阶段:2期

 

 

 

CMX 157是一款替诺福韦的前药,它有创新的肝脏靶向结构,使得它在血液循环中的浓度有所下降,从而降低了系统的暴露,减少了肾脏副作用的风险。在1期临床试验中,它的安全性与耐受性已经得到了验证。目前,它正处于2期临床试验中。

 

 

3

乙肝病毒入侵抑制剂

 

这类新药能干扰乙肝病毒进入肝细胞的过程

  

新药名称:Myrcludex B

研发公司:MYR GmbH

临床阶段:2期

 

 

 

Myrcludex B是一类有着全新机制的新药,本身是由47个氨基酸组成的多肽。在乙肝入侵肝细胞的过程中,乙肝病毒表面的Pre-S1蛋白与肝细胞表面的NTCP蛋白相结合是一个关键步骤。而Myrcludex B同样有结合NTCP蛋白的能力,从而抑制了乙肝病毒的入侵。在两项1期临床试验中,该新药的安全性与耐受性得到了验证。目前,这款新药正在2期临床试验阶段。

 

 

4

衣壳蛋白抑制剂

 

衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳,这类新药能干扰这层外壳的形成

  

新药名称:Morphothiadin(GLS4,莫非赛定)

研发公司:东阳光药

临床阶段:2/3期

 

 

 

Morphothiadin是基于拜耳(Bayer)的Bay41-4109,经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物,具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合,干扰衣壳的组装和它的功能,高强度抑制乙肝病毒的复制。去年,东阳光药开展了这款新药在中国的2/3期临床试验

 

新药名称:NVR 3-778

研发公司:Novira Therapeutics

临床阶段:1期

 

 

 

Novira的NVR 3-778能诱导缺陷衣壳的组装,从而起到抑制乙肝病毒复制的作用,它也有望与其他的标准疗法组成联合疗法,为患者带来更好的治疗效果。目前,它的安全性已经在临床前的试验中得到了验证,1期临床试验正在进行中。

 

新药名称:AIC 649

研发公司:AiCuris

临床阶段:1期

 

 

 

AIC 649是一款灭活的副痘病毒(parapoxvirus),它能诱导免疫系统对病毒产生更强的反应。在土拨鼠动物模型中,它显示出了有效的乙肝治疗效果。目前,AiCuris正在一项1期临床试验中测试这款新药在患者体内的效果。

 

新药名称:JNJ56136379

研发公司:Janssen Sciences

临床阶段:1期

 

 

 

JNJ56136379是一款衣壳组装的调控剂,有潜力对乙肝病毒的复制产生抑制效果。在1项1期临床试验中,它的安全性、耐受性、药代动力学都得到了验证。

 

新药名称:HBV CpAM

研发公司:Assembly Biosciences

临床阶段:1期

 

 

 

CpAM是“核心蛋白别构修饰剂”(core protein allosteric modifiers)的缩写,它有望在病毒生命周期的多个关键节点上调控核心蛋白。在临床前的试验中,Assembly已经证明,CpAM类药物可以选择性地抑制病毒抗原的产生。目前,它正处于1期临床中。

 

新药名称:AB-423

研发公司:Arbutus Biopharma

临床阶段:1期

 

AB-423通过抑制核心蛋白的功能,来抑制病毒的复制。2016年,Arbutus公布了AB-423的临床前数据。目前,它也已经进入了1期临床。Arbutus认为这款在研新药是一个开端,他们将继续寻找衣壳组装抑制剂。

 

 

5

HBsAg抑制剂

 

这类新药干扰乙肝病毒表面抗原的生成。这类抗原对病毒进出肝细胞而言至关重要

 

新药名称:Rep 2139和Rep 2165

研发公司:Replicor 

临床阶段:2期

 

Rep 2139是同类首款(first-in-class)的HBsAg抑制剂,它能干扰组成亚病毒颗粒的生化流程。在动物试验与人类试验中,该药物都快速消除了血液中的肝炎表面抗原,这一HBsAg水平的下降伴随着免疫系统抗感染能力的重建。

 

Rep 2165是经过额外设计的Rep 2139,在保持完整抗病毒活性的前提下,降解率更快,从而能放缓该药物在肝脏中的累积。在临床前试验中,它的抗病毒能力与Rep2139相当。

 

新药名称:RO7020322(RG7834)

研发公司:罗氏(Roche) 

临床阶段:1期

 

 

 

目前该药物的具体机理还没得到公开。

 

 

6

反义分子

 

这些分子能结合病毒的mRNA,防止它们进一步生成蛋白质

  

新药名称:IONIS-HBVRx(GSK3228836)与IONIS-HBVLRx(GSK33389404)

研发公司:Ionis Pharmaceuticals / 葛兰素史克(GSK)

临床阶段:2期

 

 

 

这两款新药都由Ionis与GSK合作带来。IONIS-HBVRx能减少乙肝相关的病毒蛋白的产生,从而抑制病毒感染与复制。这款新药目前正处于2期临床试验中,治疗初治慢性乙肝患者。IONIS-HBVLRx有着类似的机理,能够减少乙肝相关蛋白的产生。它同样处于2期临床试验阶段。

  

7

疫苗

 

这些新药能刺激免疫能力

  

 

新药名称:GS 4774

研发公司:GlobeImmune

临床阶段:2期

 

 

 

GS 4774是一款在研疫苗,能激活乙肝病毒特异的T细胞免疫反应,减少被乙肝病毒感染的细胞数。这款疫苗包括了一段融合蛋白,蛋白中有乙肝病毒的序列。这一序列在所有4种主要乙肝病毒中都存在。目前,这款疫苗正在2期临床试验中。研究人员想要观察在乙肝初治患者群体内,它与TDF联合使用,是否能取得比TDF单独使用更佳的效果。

 

新药名称:INO-1800

研发公司:Inovio Pharmaceuticals

临床阶段:1期

 

 

 

INO-1800是一款整合了多种抗原的疫苗,可针对乙肝病毒的表面抗原和核心抗原。目前,Inovio正与罗氏合作,推进它在1期临床阶段的开发。该试验的主要临床重点是评估这款疗法的安全性与耐受性。

 

新药名称:HB-110

研发公司:Dong-A Pharmaceutical / Genexine

临床阶段:1期

 

这款疫苗由两家韩国企业带来,1期试验也已经完成。目前我们尚没有更多关于这款疫苗的信息。

 

新药名称:TG1050

研发公司:Transgene

临床阶段:1期

 

 

 

TG1050表达有乙肝病毒的抗原。临床前的试验结果表明这款疫苗有能力诱发强效持久的免疫反应。在1期临床试验中,它的安全性得到了确认,安全委员会也推荐它继续进行后续试验。

 

新药名称:HepTcell

研发公司:Altimmune

临床阶段:1期

 

 

 

HepTcell是一款完全合成的多肽,有望使免疫系统直接针对多种乙肝病毒。它的设计能有效激活T细胞的免疫反应,而无需受到HLA的限制。目前,它正处于1期临床阶段,评估安全性与耐受性。

 

新药名称:TomegaVax HBV

研发公司:TomegaVax(近期被Vir Biotechnology收购)

临床阶段:临床前

 

 

 

这款疫苗目前没有公开太多信息。

 

 

8

先天免疫防御通路

 

这些新药能激活先天免疫系统

 

新药名称:GS 9620

研发公司:Gilead Sciences

临床阶段:2期

 

 

 

GS 9620是一款口服的TLR7激动剂。这类药物可以增强对病毒特异的免疫反应,起到长久的疾病控制功效。这款药物也能被用于治疗其他病毒感染。

 

新药名称:RO6864018(RG7795,ANA773)

研发公司:罗氏

临床阶段:2期

 

在口服后,这款新药能快速转变为TLR7激动剂RO6871765,增强免疫能力。在早期的临床试验中,RO6871765的安全性、耐受性、以及药代动力学得到了评估。目前,这款新药的2期临床试验正在准备中。

 

新药名称:SB9200

研发公司:Spring Bank Pharmaceuticals

临床阶段:2期

 

 

 

SB9200有望治疗慢性乙肝感染,并具有清除乙肝表面抗原的能力。它有望与直接作用的抗病毒药物合用,起到更好的功效。

 

 

9

宿主作用通路

 

这类新药可诱使细胞程序性死亡

 

新药名称:EYP001

研发公司:ENYO Pharma

临床阶段:1期

 

 

 

EYP001有特殊的FXR调控能力,有望减少cccDNA的储量,抑制它的转录,并清除病毒蛋白。EYP001的毒理学研究表明了它的安全性。它处于1期临床阶段。与现有的病毒聚合酶抑制剂一起,它有望在6个月的治疗后治愈乙肝。

 

新药名称:CRV 431(CPI 431-32)

研发公司:ContraVir Pharmaceuticals

临床阶段:临床前

 

CRV 431能干扰被乙肝病毒“挟持”的特定宿主机制,影响病毒的复制。考虑到这款新药影响了病毒生命周期里的多个关键节点,它有望有效对抗所有乙肝亚型。目前,这款新药正在准备临床试验的申报。 

 

我们祝愿这些在研新药能取得突破,早日攻克乙肝这道难关,为中国乃至全球的患者送上福音。

 

参考资料:

[1] 2017 Chronic Hepatitis Drug Pipeline

[2] 各个公司官方网站

 

 


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(责任编辑:康安途海外医疗)

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