克唑替尼(Crizotinib)的临床复发

　　2007 年，导致基因融合的染色体重排导致组成型活性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。在 3%–7% 的 NSCLC 患者中检测到 ALK 重排，并且在患有腺癌且从不吸烟或轻度吸烟的年轻患者中特别丰富。幸运的是，最初开发用于靶向 cMET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼（Crizotinib）能够重新用于 ALK 重排 (ALK+) NSCLC。尽管对克唑替尼的初始反应显着且持久；然而，绝大多数患者会在几年内产生耐药性。不同的分子机制是对克唑替尼耐药的基础。本综述将描述克唑替尼的临床活性。

　　在过去十年中，分子遗传学的进步改变了我们对非小细胞肺癌 (NSCLC) 发病机制的理解。表皮生长因子受体 (EGFR) 基因中的激活突变与对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的反应之间相关性的发现不仅导致这些药物被确立为该分子亚组患者的标准疗法，而且标志着NSCLC 基因型导向疗法的出现。这一发现随后推动了在 NSCLC 中识别其他致癌驱动因素的努力。2007 年，Soda 及其同事发现了 2 号染色体倒位，导致融合基因将棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4) 基因的 5' 端与间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的 3' 端并列.这种融合导致了一种具有转化活性的组成型活性新型 ALK 融合蛋白的表达。

　　现在估计 3%–7% 的 NSCLC 患者会发生 ALK 重排。ALK 重排的发生率在年轻的腺癌患者和从不吸烟或轻度吸烟的亚组中增加。在鉴定出ALK重排（ALK+）NSCLC患者的同时，克唑替尼这种具有临床前活性的新型小分子TKI已经进入临床并正在I期试验中进行研究，主要针对异常活化的患者的 cMET。参与该试验的 ALK+ NSCLC 患者的早期反应确立了 ALK 作为临床验证的分子靶点。

　　自从在 NSCLC 中采用基因型导向疗法以来已经过去了几年，关于靶向疗法的反应和抗性已经了解了很多。克唑替尼耐药性的经验有助于说明 TKI 耐药性的复杂性和动态性。对耐药性分子机制的深入理解促进了下一代 TKI 的开发。本综述将描述克唑替尼的临床活性，评估克唑替尼耐药的已知机制，并强调旨在克服克唑替尼耐药的既定和新兴治疗策略。

　　克唑替尼的临床活性

　　克唑替尼 (PF-02341066) 是一流的口服小分子 ATP 竞争性抑制剂，最初开发为 cMET 激酶抑制剂，随后在生化表征过程中发现它可以抑制 ALK 和 ROS1 激酶。这导致 ALK+ NSCLC 患者被纳入研究克唑替尼治疗各种晚期癌症患者的原始 I 期试验 (PROFILE 1001)。由于在剂量递增阶段入组的两名 ALK+ NSCLC 患者具有良好的临床活性，因此创建了一个扩展队列。根据该试验前 119 名可评估患者的客观缓解率 (ORR) 为 61%，以及 II 期试验 (PROFILE 1005) 中前 136 名接受克唑替尼治疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 50%，因此授予克唑替尼FDA 于 2011 年 8 月 26 日加速批准。

　　已经进行了克唑替尼的两项 III 期研究。在二线环境中克唑替尼与单药化疗的 III 期试验 (PROFILE 1007) 中，克唑替尼将无进展生存期 (PFS) 从 3.0 个月显着提高至 7.7 个月（风险比 [HR] 0.49，P< 0.001） .ORR 也显着高于克唑替尼的 65%，而化疗的 ORR 为 20% 。在比较前期克唑替尼与铂类联合化疗（PROFILE 1014）的 III 期试验中，克唑替尼将 PFS 从 7.0 个月显着提高到 10.9 个月（HR 0.45，P< 0.001）。克唑替尼的 ORR 为 74%，而化疗的 ORR 为 45% 。在两项 III 期研究中，与化疗相比，克唑替尼的耐受性良好，并且与生活质量的显着改善相关。根据 PROFILE 1007 的积极数据，克唑替尼于 2013 年 11 月 20 日获得 FDA 的全面批准。 克唑替尼最初被 EMA 批准为二线治疗，最近于 2015 年 11 月 24 日获准用于一线治疗. 克唑替尼在许多其他国家也被批准用于治疗晚期 ALK+ NSCLC 患者。

　　克唑替尼（Crizotinib）的临床复发

　　ALK+ NSCLC 患者最常出现涉及多个部位的晚期疾病，尤其是淋巴结、胸膜和心包表面、大脑和肝脏。尽管有显着且通常持久的反应，但绝大多数接受克唑替尼治疗的患者会出现疾病进展。大多数复发发生在治疗的第一年内，尽管很少能看到持续超过 6 年的长期反应。对于大多数患者，克唑替尼治疗后的疾病进展同样会涉及多个部位。在较小比例的患者中，已经描述了寡进展或仅限于几个转移部位的进展。以下部分将回顾随着使用克唑替尼治疗患者的经验增加而出现的两种进展模式，并简要讨论一些已成功解决这些独特的治疗失败模式的早期策略。微信扫描下方二维码了解更多：