达克替尼(Vizimpro)的临床发展

　　达克替尼（Vizimpro）是第二代不可逆的共价泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它在包括第一代TKI耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系在内的实验模型中显示出有效的EGFR信号抑制作用。对于参与两项平行III期临床试验的晚期，未经治疗且分子未筛选的晚期NSCLC患者，这种临床前疗效并未转化为具有临床意义的治疗益处。

　　在ARCHER 1009试验中，达克替尼和厄洛替尼在化疗预处理的EGFR野生型（WT）患者中显示出重叠的疗效数据。同样，与安慰剂相比，它未能证明与EGFR相比有任何生存益处在BR.26试验中，WT亚组在化疗和至少一个先前的第一代TKI（厄洛替尼或吉非替尼）上进展。

　　对于EGFR突变的NSCLC，对ARCHER 1009和ARCHER 1028试验的汇总分析，比较了达克替尼与erlotinib在未经化疗的EGFR TKI初治患者中的疗效，显示了无进展生存期更长的趋势（PFS ）和总体生存率（未达到统计学意义）的达科替尼，与治疗相关的不良事件（主要是皮疹，甲沟炎和胃肠道毒性）的发生率更高。

　　另一方面，EGFR患者的临床活动II / III期试验中包含的获得性TKI耐药的突变NSCLC同样较差（应答率<10％； PFS 3-4个月）。因此，由于ARCHER 1050试验（NCT01774721）的结果仍在等待中，达克替尼的当前临床开发主要集中在EGFR突变的TKI初治患者。在这里，我们回顾了晚期非小细胞肺癌中达科替尼最相关的临床数据。我们讨论了达克替尼在预处理的EGFRWT和EGFR突变（TKI初治和TKI耐药）患者中的潜在作用。最后，我们简要评论达克替尼在HER2突变型NSCLC患者中的可用临床数据。

　　达克替尼是第二代不可逆的，共价结合的泛HER TKI。与第一代EGFR TKI相比，它在体外对WT EGFR激酶具有相当的抑制活性。但是，达克替尼对具有共同的EGFR致敏突变的细胞系（del19，L858R）比吉非替尼更有效。此外，它在临床前肺癌模型中对吉非替尼耐药的外显子20插入具有抑制活性，并获得了耐药性外显子20 T790M突变。不像吉非替尼或其他第一代的TKI，达克替尼作为泛ERBB抑制剂，还抑制WT和突变体HER2的活性激酶。

　　在西方和亚洲患者中进行的三项I期试验确定，达克替尼的最大耐受剂量为每天45 mg，选择该剂量水平以进行进一步的临床评估。与药物相关的常见的剂量限制性不良反应是皮肤和胃肠道毒性。三个试验始终如一地表明，血浆浓度和其它药代动力学参数成比例地随口服达克替尼的剂量增加，没有明显的食物效应。在美国进行的I期试验中，达科替尼的半衰期估计为59-85小时。在先前接受过第一代EGFR TKI和/或化学疗法治疗的NSCLC小患者队列中，观察到适度的初步临床活动。在肿瘤带有EGFRT790M突变的EGFR TKI耐药患者中未观察到客观反应。

　　最初的两项II期临床试验表明，预处理的NSCLC患者具有一定程度的临床活动。ARCHER 1002试验是一项单臂研究，测试了对一线或两线化疗和厄洛替尼治疗均无效的患者中达克替尼的活性。基于KRAS突变细胞系主要抵抗第一代或第二代EGFR TKI，该研究丰富了KRASWT肿瘤患者。该试验未能达到其主要终点，因为达克替尼分别在总体和腺癌亚组中产生了令人失望的5.2％和4.8％的RR。EGFRWT /KRAS患者该试验包括的WT肿瘤的RR（5％），PFS（8周）和OS（26周）与总体研究人群相当。

　　第二项II期临床试验（ARCHER 1028）比较了在一种或两种先前的化疗方案下进行的分子非选择患者中达克替尼和厄洛替尼的活性。在这种情况下，该试验达到了其主要终点，表明在总体研究人群中，偏爱达莫替尼的PFS显着增加（2.86比1.91个月，HR 0.66，CI 95％0.47-0.91）。接受达克替尼治疗的患者的客观反应也更高（17比5.3％，p = 0.01）。但是，未观察到OS差异。与厄洛替尼相比，达克替尼在EGFRWT癌症患者中并未改善OS。微信扫描下方二维码了解更多：