达克替尼/多泽润和阿法替尼在膀胱癌中体外反应的分子相关性

　　长期以来，人们一直认为HER蛋白家族（EGFR，HER2，HER3和HER4）是膀胱癌的治疗靶标，但以前针对这些蛋白的临床试验却令人失望。第二代制剂可能更有效。这项研究的目的是评估膀胱癌细胞株对两种第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂达克替尼（多泽润）和阿法替尼的反应。

　　细胞系的特征在于靶向的下一代DNA测序，RNA测序，蛋白质印迹和流式细胞仪。使用（3- [4,5-二甲基噻唑-2-基] -2,5-二苯基溴化四唑鎓）（MTT）或[3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）来确定对达科替尼或阿法替尼的细胞存活应答）-5-（3-羧基甲氧基苯基）-2-（4-磺基苯基）-2H-四唑鎓（MTS）和吩嗪甲基甲磺酸酯（PMS）细胞存活率测定法。

　　结果：仅两个测试的12个细胞系对阿法替尼敏感。对阿法替尼的敏感性与HER2或HER3中的突变显着相关（p <0.05）。对阿法替尼敏感的两个细胞系对拉康替尼拉隆也有反应，另外16个测试细胞中还有4个其他细胞系。没有特征与达克替尼敏感性相关。分子谱分析表明，阿法替尼和达克替尼敏感细胞中只有两个基因很高。注意到达可替尼反应性细胞的RAS通路基因进一步更高的表达。

　　结论：

　　这项研究证实，细胞系筛选可用于靶向小分子抑制剂的临床前评估，并建议具有相似结构和目标的化合物可能具有不同的敏感性。其他分子相关途径的进一步重组靶向可能对增强对膀胱癌中HER靶向药物的反应很重要。

　　两种不可逆的HER靶向剂，达克替尼和阿法替尼，具有非常相似的化学结构，甚至与突变EGFR分子上的相同位点结合。在膀胱癌的临床前研究中已证明达克替尼有希望。阿法替尼是另一种不可逆的泛EGFR抑制剂，在肿瘤中具有活性。单一药物阿法替尼在转移性铂难治性转移性膀胱癌的II期临床试验中显示，HER2或HER3分子改变的患者可从阿法替尼获益。

　　鉴定基因组，转录组和蛋白质标记物以表明哪些转移性膀胱癌患者可能会受益于EGFR靶向疗法，对于该患者群体的进一步药物开发至关重要。在这项研究中，我们探索了一组膀胱癌细胞系的内源性遗传和蛋白质表达谱，并将它们与对达可替尼和阿法替尼的体外细胞毒性反应进行了比较，以确定对这些激酶抑制剂敏感性的潜在生物标志物预测因子。

　　总而言之，我们的数据显示，两种具有相似结构的不可逆HER系列TKI药物在一组膀胱癌细胞系中具有明显不同的功效。尽管我们的阿法替尼结果与临床试验结果一致，但我们的数据表明仅基于HER家庭成员的过表达或突变选择阿法替尼治疗的患者可能无法保证治疗反应。我们的结果表明，几组患者可从达克替尼治疗中受益，包括具有肿瘤性HER2或HER3突变或EGFR扩增以及其他可能包括在RAS途径中的因素的患者。微信扫描下方二维码了解更多：