INC280卡马替尼在抗药性中可恢复对厄洛替尼敏感性

　　我们评估了先前评估厄洛替尼敏感性和HGF依赖性厄洛替尼耐药性的5种NSCLC细胞系中INC-280的活性。其中包括3个EGFR突变细胞系（HCC827，PC9和H1975），1个Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因（KRAS）突变细胞系（H358）和1个EGFR和KRAS野生型细胞系（H1666）。

　　作为单一药物，用卡马替尼（INC280）进行的治疗显示出最小的生长抑制作用，且药物浓度在10μM或更高时引起50％抑制（IC50）。缺乏单一药物INC-280的抗增殖活性表明，在标准生长条件下，这些细胞系不是MET依赖性的，这与在测试的5种细胞系中的4种中观察到的基础MET激酶磷酸化的缺乏一致（ HCC827细胞）。当浓度低至10 nM时，卡马替尼可有效抑制外源性HGF刺激的MET磷酸化。

　　我们先前证明，外源性HGF的添加可赋予对厄洛替尼敏感的NSCLC细胞系以其他方式的耐药性。为了确定INC-280是否能在HGF耐药的细胞系中恢复厄洛替尼的活性，我们评估了卡马替尼在厄洛替尼和HGF共同处理的细胞中的生长抑制活性。作为单药，厄洛替尼在4种对厄洛替尼敏感的细胞系中以剂量和细胞系依赖性方式抑制细胞增殖。

　　带有EGFRT790M抗性突变的H1975细胞对厄洛替尼具有难治性，因此被排除在这些实验之外。当将HGF加入厄洛替尼方案中时，厄洛替尼诱导的生长抑制被取消。用卡马替尼处理可将生长抑制活性恢复到单药厄洛替尼观察到的水平。尽管INC-280作为单一药剂在测试剂量（0.1和1.0μM）下对细胞系基本上没有抗增殖作用，但仍足以克服HGF介导的对厄洛替尼的抗性。

　　处理72小时后，NSCLC细胞系的生长反应。通过细胞滴度-荧光细胞生存力测定法，用指示剂量的埃洛替尼，0.1或1.0μM的卡马替尼（INC）和50 ng / mL的HGF处理细胞。数据以相对于未处理细胞的生长百分比表示。白柱，未添加HGF；黑柱，辅以HGF；阴影线和点线柱，补充有HGF，在指示浓度下用INC-280处理。现在卡马替尼的效果也还是比较不错，更多详情可咨询下方微信。