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肾癌靶向药物最新进展

时间:2017-05-09 15:24 来源:康安途 作者:海外就医-康康

 

肾细胞癌(RCC)在基因组学和靶向药领域,有如下几个方面的领先进展值得分享:

(1)十余年来诞生了多款靶向药(更新的靶向药包括cabozantinib和lenvatinib);

(2)研发中的新型靶向药,可针对肾癌变相关的更早期更上游信号因子——缺氧诱导因子2α(HIF2α),显示了很有前景的抗癌作用;(3)乳头状肾癌(pRCC)这一特殊亚型,也在分子水平得到了深入研究,有利于今后的靶向药研发。

肾细胞癌的异质性很高,包含多种亚型,例如:透明细胞型肾癌(ccRCC)和乳头状肾癌等,而ccRCC是最主要的亚型(占比75%)。

康安途目前为大家提供多种肿瘤的靶向药物方案。

肾癌与许多基因突变相关。抑癌基因“VHL”变异导致功能丢失,通常被认为是肾癌变的首发信号事件,其信号通路依次涉及:”VHL变异——HIF变异——血管生成(VEGF、PDGF等)、糖酵解、凋亡等信号异常”;当然,单单VHL信号通路异常,可能还不足以引发肾癌,还有其他很多相关基因变异共同参与了癌变,例如PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C、mTOR等。

这些异常信号通路的发现,导致诞生了多款相关靶向药。

从2005年到2015年的10年间,就诞生了7款可影响到VHL-HIF信号的靶向药,其中5款药物可以针对VHL-HIF下游靶点(如VEGF、VEGFR、PDFGR等),包括索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、贝伐珠单抗 (bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib),另2款则是mTOR靶向药——替西罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus),也可间接抑制HIF信号。

 

 

阿西替尼(axitinib)

 

 

帕唑帕尼(pazopanib)

 

而在2016年,又有2款更新的靶向药——卡博替尼(cabozantinib)和乐伐替尼(lenvatinib)获FDA批准用于既往抗血管生成治疗失败后晚期ccRCC的二线治疗,进一步提高了疗效。

 

 

 

乐伐替尼(lenvatinib)

 

卡博替尼(cabozantinib)

 

卡博替尼的靶点包括VEGFR、MET和AXL等,而乐伐替尼的靶点则包括VEGFRs、FGFR1– FGFR4、PDGFR、RET和KIT等。研究显示,二线使用卡博替尼相比依维莫司,显著改善了总生存期(OS:21.4个月PK 16.5个月)和有效率(17% PK 3%),降低疾病进展风险44%;二线应用“乐伐替尼+依维莫司”相比单用依维莫司,也显著改善了PFS(14.6个月 PK 5.5个月)、OS (25.5个月 PK 15.4个月)、有效率(43% PK 6%)。

 

肾癌的部分靶点及靶向药总览 (图片来源:Nature)

另外,对于没有发生扩散的局部区域性ccRCC患者,手术后评估若存在高危复发因素时,使用舒尼替尼相比安慰剂,也显著延长了1年以上的PFS(6.8年 PK 5.6年)。除了以上可影响VHL-HIF信号下游靶点的靶向药以外,还有一些在更上游直接靶向抑制HIF2α的靶向药(PT2399、PT2385)尚在开发中,已在临床前研究中显示了明显的抗癌作用,PT2399的有效率达56%。

值得一提的是,对乳头状肾癌(pRCC)这一特殊亚型,基于癌症基因图谱分析,已从基因分子水平区分了乳头状肾癌1型和2型的独特基因状态,并分析了2型乳头状肾癌的肿瘤异质性特征。

 

1型pRCC的特征性基因改变包括:第7号和17号染色体拷贝数增多,这可引发MET突变或扩增变异,且可能提示着生存率要好于2型pRCC。而2型pRCC的基因变异较复杂,涉及:CDKN2A丢失(预示生存预后差),多个染色质重构基因突变(如:BAP1、SETD2、PBRM1);TFE3–TFEB基因融合相对更多见(成人2型pRCC中发生率12%);NRF2–ARE通路相关信号活跃度增加等。

 

这些基因分析,对于研发更新的靶向药,奠定了理论基础,期待有更多惊世突破的靶向药诞生。

肾癌领域的以上这些新进展信息分享,希望可以帮助患者了解到世界领先的治疗希望。相信随着在基因水平研究的深入,肾癌的治疗方法和策略将会得到更好的提升。

参考资料:

[1] Renal Cell Carcinoma: advances in targeted therapeutics and genomics

[2] Targeting renal cell carcinoma with a HIF‑2 antagonist


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(责任编辑:康安途海外医疗)

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