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最火的PD-1在骨髓瘤治疗中的表现如何?

时间:2017-02-19 17:49 来源:康安途 作者:海外就医-康康

无论你是肿瘤科医生还是肿瘤患者,如果还不知道PD-1抑制剂,那么实在已经OUT了,有多种药物被FDA批准上市,并且已经广泛应用于包括黑色素瘤肺癌霍奇金淋巴瘤肾癌中,同时各种针对其它恶性肿瘤的临床试验铺天盖地开展。

在造血系统恶性肿瘤中,多发性骨髓瘤(MM)迄今仍然不可治愈,PD-1抑制剂在MM患者中疗效如何,有没有可能对晚期复发和耐药患者带来一线生机?

2017年《BLOOD》杂志发表点评:

靶向PD-1/PD-L1治疗多发性骨髓瘤:梦想与现实

Tatgeting the PD-1/PD-L1 axis in multiple myeloma: a dream or a reality?


PD-1究竟是什么

简单说是一种:免疫检查点(immune checkpoint),指免疫反应的“刹车机制”。

在正常生理情况下,T细胞是人体活跃的免疫监察细胞,可以攻击病原体、异种生物以及变异细胞(肿瘤),但是会出现“刹不住车”:伤敌一千自损八百的情况。免疫检查点是人体一种保护机制,即最后再次确认是敌是友,如果判定是“敌方”则杀伤,如果判定是“自己人”则忽略。

而对于狡猾的肿瘤细胞而言,免疫检查点的存在帮助了肿瘤细胞逃避免疫细胞的监控和杀伤。

近年来研究最多的免疫检查点就是CTLA-4PD-1, 并且两者之间有23%同源性。

CTLA-4

这就不得不提到现代免疫界大牛级的人物James P. Allison教授,目前任职于MD Anderson 癌症中心免疫学系主任。

Allison 教授的早期研究是阐明了T细胞活化并且特异性消灭肿瘤细胞的机制。随后,Allison 教授阐述了T细胞表面CTLA-4分子的作用:CTLA-4可以抑制T细胞的激活,使得肿瘤细胞“逍遥法外”。

通过Allison教授的研究,免疫抗肿瘤的方法彻底改变:从如何激活免疫系统转换到如何解除免疫抑制

正因为这样的根本性的理念转变,Allison教授获奖无数,2015年时荣获号称“诺贝尔风向标”的Lasker奖(地位仅次于诺奖,屠呦呦在获诺奖前就先荣获该项奖励),同时被Thomson Reuters列为2016诺奖生理/医学奖预测名单的首位(虽然最终败给了研究自噬的Yoshinori Ohsumi教授)。

 

PD-1和PD-L1

PD-1是T细胞另外一种重要的免疫检查点,由日本京都大学Tasuku Honjo 教授首次发现。PD-L1是可以与PD-1结合的一个配体,大小为40kDa的第一型跨膜蛋白,由美国耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任的中国科学家陈列平教授于1999年发现(二位都是大牛级人物)。

与CTLA-4相类似,PD-1与PD-L1结合后,抑制了T细胞的功能。临床研究发现,大部分肿瘤细胞表面或在微环境中高表达PD-L1,两者结合后,消耗了T细胞使得肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤作用。

针对PD-1的免疫疗法作用机制就是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。

 

免疫治疗:检查点抑制剂

近年来最激动人心的肿瘤治疗进展非免疫治疗莫属,而其中检查点抑制剂的抗肿瘤效应可以说是令全球瞩目。

最著名的例子是前美国总统吉米·卡特确诊晚期黑色素,并发现肿瘤广泛转移(肝脏、脑部),随后接受了联合治疗:包括肝脏手术切除肿瘤、靶向的放疗,真正有助力的是他最终接受了免疫药物治疗:Keytruda

Keytruda 即为 pembrolizumab,是PD-1的抑制剂,短短数月取得显效,MRI扫描显示肿瘤完全消失,当然他继续接受每3周一次的免疫药物治疗。

检查点抑制剂主要适用于黑色素瘤晚期非小细胞肺癌转移性头颈鳞癌肾细胞癌经典霍奇金淋巴瘤的治疗,并临床试验于各种难治和复发的恶性肿瘤。

FDA批准的药物有:

Yervoy(Ipilimumab, CTLA-4抑制剂)

Opdivo( nivolumab,PD-1抑制剂)

Keytrude(Pembrolizumab,PD-1抑制剂)

 

PD-1/PD-L1与MM

骨髓瘤同样存在复杂的免疫功能异常和肿瘤微环境,主要表现在抗原递呈弱化和骨髓瘤细胞的免疫逃逸。

有研究发现,在骨髓瘤细胞表面同样高表达PD-L1,并且表达高低与疾病进展、药物耐药、肿瘤增殖指数正相关,而在正常的浆细胞表面呈低表达或者不表达状态。

同时,目前已经明了,所有MM都是由前期的MGUS转化为SMM(冒烟型骨髓瘤),随后进一步转化为症状型的骨髓瘤,这个过程可以有数年至数十年的时间。但是,针对MGUS和大部分低危险的SMM除了等待观察还没有好的治疗方案,无法在早期阻断恶性转化的趋势。研究发现,在MGUS阶段,浆细胞克隆的PD-L1还是处于低表达状态,随着疾病逐渐进展,表达随之升高。从理论上分析,PD-1抑制剂对MM应该有效。

但是,PD-1抑制剂抗肿瘤的有效性取决于2个条件:

  1. 通过淋巴细胞侵润;

  2. 肿瘤发生的机制涉及:克隆突变,并由此产生肿瘤细胞表面的PD-L1,靶向与T细胞结合阻断免疫监控。

遗憾的是,MM的侵润较少累及到淋巴细胞,同时呈中度克隆突变,这也就意味着PD-1/PD-L1在整个MM的疾病进展中并非占据主导作用

PD-1在造血系统恶性肿瘤中的应用

从单药的有效率分析,霍奇金淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤效果最好,而急性髓系白血病、T细胞淋巴瘤骨髓瘤、慢性粒细胞白血病骨髓纤维化单药效果不佳,进一步联合用药的临床试验尚在进行中。

PD-1/PD-L1在MM中的临床应用目前集中于联合治疗

与免疫调节剂联合(来那度胺);

与自体造血干细胞移植联合;

与新的免疫治疗如瘤苗的联合。

同时,中国患者还面临昂贵的药品价格和中国进药流程。

目前临床应用的免疫检查点抑制剂尚未在中国上市,患者应用的途径集中于:国内入组的临床试验、港澳自购药物在国内非正规方式应用、远赴国外就医。有需求的患者可以选择正规的海外就医机构(康安途)


部分参考文献:

Jacalyn Rosenblatt and David Avigan. Blood 2017, 129(3): 275

图片源自网络。

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(责任编辑:康安途海外医疗)

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