Venetoclax维奈托克协同增强Vosaroxin对体外急性髓性白血病细胞的抗白血病活性

　　背景：急性髓系白血病的存活率仍然低得令人无法接受，这在很大程度上是由于对化疗的耐药性和高复发率。迫切需要开发新的治疗方式，尤其是60岁以上的患者可以耐受的方式，这些患者构成了新的急性髓性白血病诊断的大部分。Vosaroxin(SNS-595)是一种第二代拓扑异构酶II抑制剂和DNA嵌入剂，对急性髓系白血病具有良好的临床前和临床活性。Venetoclax(ABT-199)是一种选择性Bcl-2抑制剂，最近被批准用于治疗急性髓系白血病。

　　目的：本研究的目的是确定venetoclax和vosaroxin在体外急性髓系白血病细胞系和原代患者样本中的抗白血病活性和潜在分子机制。　　

　　患者和方法：使用急性髓系白血病细胞系和原发患者样本，使用膜联蛋白V/碘化丙啶染色和流式细胞术分析来量化由venetoclax或vosaroxin单独或组合诱导的细胞凋亡，随后进行蛋白质印迹分析以评估水平Bcl-2家族蛋白。进行碱性彗星试验以量化由两种试剂诱导的DNA损伤并确定venetoclax对DNA修复的影响。最后，对正常人CD34+脐带血细胞和原发性急性髓系白血病患者样本进行集落形成试验，以确定venetoclax和vosaroxin对正常造血和白血病祖细胞的影响。　　

　　结果：我们发现venetoclax和vosaroxin在多种急性髓系白血病细胞系中协同诱导细胞凋亡。虽然vosaroxin可以部分消除venetoclax诱导的Mcl-1蛋白的增加，但不能消除venetoclax诱导的Bim与Mcl-1结合的增加。DNA损伤的协同诱导发生在venetoclax加vosaroxin治疗的8小时内。此外，venetoclax显着减弱了由vosaroxin诱导的DNA损伤的修复。该组合还在原发性急性髓系白血病患者样本中协同诱导细胞凋亡，并显着降低了急性髓系白血病祖细胞的集落形成能力，同时保留了正常的造血祖细胞。　　

　　结论：Vosaroxin和venetoclax协同诱导急性髓系白血病细胞凋亡，并协同靶向急性髓系白血病祖细胞，同时保留正常造血祖细胞。我们的结果支持vosaroxin与venetoclax维奈托克联合用于治疗急性髓系白血病患者的临床试验，特别是在老年人群中。详情请扫码咨询：