dalantercept联合阿昔替尼/阿西替尼的研究试验

　　在先前的 1 期研究中，dalantercept（一种新型抗血管生成靶向激活素受体样激酶 1（ALK1）和阿昔替尼（阿西替尼）的组合被认为是安全且可耐受的，在晚期肾细胞癌（RCC）中具有良好的疗效信号。

　　方法

　　在这项第 2 期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，用一种先前的血管生成抑制剂治疗的透明细胞 RCC 患者随机 (1:1) 接受阿西替尼（阿昔替尼）加dalantercept vs. 阿西替尼加安慰剂。随机化按既往治疗类型分层。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点是接受过两种或两种以上抗癌治疗的患者的 PFS、总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。

　　结果

　　2014 年 6 月 10 日至 2017 年 2 月 23 日期间，124 名患者被随机分配接受阿西替尼加达兰特西普（n=59）或安慰剂（n=65）。治疗组之间的中位 PFS 没有显着差异（中位 6.8 个月与 5.6 个月；风险比 [HR] 1·11 [95% 置信区间 (CI) 0·71–1·73]，p=0·670）。两组均未达到中位 OS（HR 1·39 [95% CI 0·70–2·77]，p=0·349）。达兰特西普加阿昔替尼组的 ORR 为 19·0% (11/58, 95% CI 9·9–31·4) 和 24·6% (15/61, 95% CI 14·5-37·3)在安慰剂加阿昔替尼组中。在 dalantercept 组中 59% (34/58) 的患者和安慰剂组中 64% (39/61) 的患者中观察到至少 1 次治疗出现的 ≥ 3 级不良事件。安慰剂加阿昔替尼组发生了 1 例与治疗相关的死亡。

　　结论：

　　虽然耐受性良好，但在阿昔替尼（阿西替尼）中加入dalantercept并没有改善既往接受过治疗的晚期 RCC 患者的治疗相关结果。

　　在这项随机 2 期研究中，接受过血管生成抑制剂治疗的透明细胞 RCC 患者随机（1:1）接受阿西替尼加dalantercept vs. 阿西替尼加安慰剂。虽然耐受性具有可比性，但该研究并未达到提高研究组与安慰剂组无进展生存期的主要终点。

　　自 2005 年以来，美国已批准七种靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的抗血管生成药物用于治疗肾细胞癌 (RCC)；然而，单一疗法的疗效是有限的，特别是在先前接受过治疗的患者中。联合靶向 VEGF 受体 2 (VEGFR2) 和其他促血管生成信号分子（如 c-MET、AXL 或 FGFR）的药物在舒尼替尼预处理的 RCC 患者中观察到的疗效表明阻断血管生成的替代机制可能会增强疗效RCC 中 VEGF 的抑制作用。

　　激活素受体样激酶 1 (ALK1) 是转化生长因子 β (TGF-β) 超家族的 I 型受体，在活化的内皮细胞表面选择性表达，并与其配体骨形态发生蛋白 (BMP) 以高亲和力结合）9和10 ，ALK1和BMP9可能具有功能不仅在肿瘤血管生成，而且在肿瘤转移相关性。

　　Dalantercept 是一种可溶性 ALK1 受体融合蛋白，以高亲和力结合 BMP9 和 BMP10，并充当配体陷阱。一项针对晚期癌症患者的 1 期研究证实了dalantercept的单药疗效和可接受的耐受性。在 RCC 异种移植小鼠模型 (A498, 786-O) 中，达兰特西普加酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 舒尼替尼导致肿瘤生长抑制的持续时间明显长于单独使用任何一种药物。在这些模型中出现舒尼替尼耐药性后，这种组合也观察到了益处。

　　DART 研究的第 1 部分是对 29 名接受过 TKI 预处理的患者进行的剂量探索试验。它确定了每三周皮下注射 0·9 mg/kg dalantercept 加上每天两次口服 5 mg 阿西替尼 (BID) 作为进一步测试的推荐联合剂量水平。该组合耐受性良好，疗效令人鼓舞。

　　总之，这里报告的数据表明，阿西替尼加达兰特西普的组合虽然耐受性良好，但在预先治疗的 RCC 患者中并没有比单独使用阿西替尼提高疗效。微信扫描下方二维码了解更多：